*Facultad de Salud Pública y Nutrición. Universidad Autónoma de Nuevo León (México).
Correspondencia: ana. alvidrezm@uanl.mx
RECIBIDO: OCTUBRE 15 DE 2018

ACEPTADO: DICIEMBRE 12 DE 2018
Palabras clave: resistencia a la insulina, Alzheimer, diabetes mellitus tipo 3, amiloide-ß (PDF)

Key words: resistance to the insulin, Alzheimer, diabetes mellitus type 3, amyloid-ß (PDF)
RESUMEN:

La presente revisión se enfoca principalmente a describir la relación entre la resistencia a insulina – enfermedad de Alzheimer (EA) y Diabetes tipo 3, la estructura de la proteína tau y la participación de diferentes cinasas en su regulación, resumiendo los mecanismos de asociación, tratando de poner en evidencia el beneficio que supone la prevención de la aparición de la Diabetes y el control de su desarrollo. La diabetes y la EA comparten aspectos comunes como presencia de estrés oxidante, generación de productos de glicosilación avanzados (AGEs) y marcadores de inflamación, donde  la resistencia a la insulina se identifica involucrada en el desarrollo de las dos principales características histopatológicas de la EA como son la acumulación del Aß y la fosforilación Existe evidencia científica que demuestra que la prevalencia de este padecimiento aumenta, conforme la expectativa de vida se incrementa. No obstante, las causas se desconocen, y es posible que múltiples eventos interactúan en reacciones metabólicas neuronales que propician la aparición de esta condición neurodegenerativa, en la cual su principal factor de riesgo debiera ser la edad.
SUMMARY:

The present revision mainly focuses to describe to the relation between the resistance to insulin – disease of Alzheimer (EA) and Diabetes type 3, the different structure of the protein tau and participation of kinases in its regulation, in summary the association mechanisms, treating to put in evidence the benefit that supposes the prevention of the appearance of the Diabetes and the control of its development. The diabetes and the EA share common aspects as presence of oxidating stress, advanced product generation of glicosilación (AGEs) and markers of inflammation, where the resistance to the insulin is identified involved in the development of the two main histopatologyc characteristics of the EA as they are the accumulation of the Aß and the phosforilation. Scientific evidence exists that demonstrates that the prevalence of this suffering increases, in agreement the life expectancy is increased. However, the causes are not known, and is possible that multiple events interact in neuronal metabolic reactions that cause the appearance of this neurodegenerativa condition, in which their main factor of risk had to be the age.
INTRODUCCIÓN:
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurológica, degenerativa, lentamente progresiva caracterizada por la pérdida de las funciones intelectuales en sus diferentes etapas, deterioro cognitivo leve (DCL). Moderado (DCM) y Severo (DCS). La neurodegeneración y acumulación anormal de la proteína amiloide-ß (Aß), favorece la formación de placas neuríticas y presencia de marañas neurofibrilares compuestas por agregados de proteína tau fosforiladas es la característica histopatológica principal. Es la forma de demencia más común, a nivel mundial (7).
Existe evidencia científica que demuestra que la prevalencia de este padecimiento aumenta, conforme la expectativa de vida se incrementa. No obstante, las causas se desconocen, y es posible que múltiples eventos interactúan en reacciones metabólicas neuronales que propician la aparición de esta condición neurodegenerativa, en la cual. su principal factor de riesgo debiera ser la edad. La EA esporádica de más del 95% de los casos, presenta como mayor factor de riesgo el envejecimiento, así como alteraciones del metabolismo energético, ingesta alta en grasas, factores vasculares, y vida sedentaria, entre otros1. Varios estudios epidemiológicos acerca del daño cognitivo en la EA y (PDF) Diabetes tipo 3: resistencia a insulina y enfermedad de Alzheimer (3,4,5).
En la EA existe pérdida neuronal y la presencia de dos alteraciones típicas: la placa neurítica o placa senil producida principalmente por la beta amiloide (Aβ) y la degeneración u ovillo neurofibrilar cuyo principal componente es la proteína tau. Las placas neuríticas son estructuras esféricas que se ubican entre las neuronas, y el ovillo neurofibrilar es una lesión intracelular que afecta principalmente a las neuronas piramidales. Actualmente está tomando relevancia un hallazgo donde se sugiere que los oligómeros de Aβ (AβOs) o ligandos difusibles derivados del Aβ (ADDL) pueden ser la causa de la pérdida de memoria, sobre todo en etapas tempranas de la enfermedad y tienen participación en la disfunción sináptica
Características importantes del síndrome de diabetes mellitus incluye la discapacidad de las acciones de la insulina y señalando el resultado de hiperglicemia, independientemente del subtipo, etiología, patogénesis o habilidad insulínica (4).
Tau forma parte de una familia de proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs), que se expresa principalmente en las neuronas y participa en el ensamble de monómeros de tubulina dentro de los microtúbulos para dar lugar a la red de microtúbulos neuronales; los cuales contribuyen al mantenimiento de la forma celular y sirven como vía de transporte a través de los axones. Tau también establece vínculos entre microtúbulos y otros elementos del citoesqueleto como los neurofilamentos u otras proteínas como son espectrina y filamentos de actina3. Estudios previos han demostrado que estas actividades están reguladas en gran parte por el estado de fosforilación de tau,(4,5) así como por el número de dominios funcionales de unión a tubulina, localizados en el extremo C–terminal, esto último depende del corte alternativo del exon 10. Junto con el papel fisiológico de tau en el mantenimiento de la estabilidad del citoesqueleto, se sabe que la proteína también está involucrada en la patogénesis de ciertas enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer (EA), caracterizada por la formación de desarreglos neurofibrilares en áreas específicas del cerebro junto con la formación de placas seniles (4,10).
Evidencia experimental y epidemiológica lleva a considerar a la EA como un padecimiento neuro endócrino, a la que algunos autores le asignan el nombre de diabetes tipo 3. Adicionalmente a los déficits metabólicos observados en la EA producidos por la resistencia a la insulina, también se ha relacionado con la expresión de otros marcadores histopatológicos de la EA, como acumulación del Aß y la hiperfosforilación de tau, lo que trae como consecuencia formación de placas amiloideas y marañas neurofibrilares, respectivamente.
La diabetes y la EA comparten aspectos comunes como presencia de estrés oxidante, generación de productos de glicosilación avanzados (AGEs) y marcadores de inflamación, donde  la resistencia a la insulina se identifica involucrada en el desarrollo de las dos principales características histopatológicas de la EA como son la acumulación del Aß y la fosforilación de donde este último, tau forma parte de una familia de proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs), que se expresa principalmente en neuronas, y por mecanismos desconocidos, sufre modificaciones importantes como son fosforilación anormal debida a la actividad desequilibrada de varias cinasas y fosfatasas, afectando su función biológica normal. Bajo estas circunstancias tau comienza a agregarse originando complejos proteicos denominados desarreglos neurofibrilares (NFTS) que son hallazgos histopatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer 2016 ©INNN.

Origen del concepto de diabetes tipo 3 como tal o bases para considerarlo una teoría 
Actualmente, aun debemos enfocarnos en lograr sustentar la segunda de las opciones. Ya que la diabetes tipo 3 de manera oficial y como tal no existe, es un concepto que desde hace tiempo algunas asociaciones de pacientes han venido utilizado para definir aquella diabetes con la que conviven las familias, amigos y parejas de los pacientes con diabetes.
El Alzheimer es una enfermedad que afecta a la capacidad cerebral de manera progresiva y que se relaciona con la diabetes tipo 3. Y es que las personas que la padecen pierden poco a poco la memoria y su enfoque mental. Son varios los estudios revisados, que asocian la diabetes como un factor clave relacionado con la aparición del Alzheimer. Cambios semejantes a los que se producen en la Diabetes a nivel metabólico, también se producen em EA, esa entre varias otras razones, hacen que varios investigadores llamen a la EA Diabetes tipo 3(1).
En nuestro cuerpo, la insulina hace posible que la glucosa, que obtenemos de los alimentos, sea absorbida por las células y transformada en la energía necesaria para vivir. Como resultado se produce un exceso de glucosa en sangre que es muy dañino para el organismo. Además de este papel esencial de la insulina en la utilización de la glucosa por las células, se ha demostrado que es importante en el desarrollo de procesos como la memoria y la comunicación entre las neuronas. Cuando en el cerebro no hay suficiente insulina o las células no responden al estímulo de esta hormona (lo que se llama resistencia a la insulina) esos procesos se ven afectados. Incluso en personas diabéticas no enfermas de alzhéimer el deterioro de las funciones cognitivas, es mayor que en los no diabéticos.
Investigaciones recientes al respecto, parecen abrir una nueva alternativa para la lucha contra estas dos enfermedades, y es que cada vez se demuestra con más fuerza la existencia de la llamada “Diabetes tipo 3”. Este tipo de Diabetes explica cada vez más, y en forma evidente, la asociación entre ambas enfermedades, ya que se han encontrado múltiples mecanismos que demuestran que la situación fisiopatológica de la Diabetes puede derivar en la activación de diferentes vías que terminen con la aparición del Alzheimer (11).
Se denomina diabetes 3 al Alzheimer por las siguientes teorías:

• Gary Small, autor del Programa de Prevención del Alzheimer, relaciona los niveles altos de glucosa en sangre con la inflamación de cerebro y organismo. Esta inflamación crónica tiene relación con cambios cerebrales típicos en el Alzheimer.
• Por otra parte, el Alzheimer crea grupos de proteínas que se generan en las células del cerebro y que bloquean las comunicaciones. Estas mismas proteínas, la beta amiloide, también están presentes en el páncreas de los diabéticos tipo 2.
• Aunque no se conoce qué causa realmente daño a los nervios para que se produzca el Alzheimer, algunos estudios de las Universidades de Pensilvania y Brown han detectado que la resistencia a la insulina puede bloquear ciertas funciones del cerebro. Y, como se sabe, la resistencia a la insulina es el núcleo de la diabetes tipo 2.
• Al considerarse a la resistencia a la insulina en los músculos y el hígado como diabetes tipo 2, son varias las atribuciones de diabetes 3 a la resistencia a la insulina por parte del cerebro (Alzheimer). Estas diferentes teorías e investigaciones son las que han acabado generando la atribución de la diabetes tipo 3 a la enfermedad del Alzheimer.  Sin embargo y a pesar de saber todo esto, debemos de considerar a la diabetes 3 como una patología que no existe.

Cómo reconocer la Diabetes tipo 3
Posterior a revisar las diferentes teorías que atribuyen de manera no oficial, al Alzheimer como diabetes tipo 3, se reconoce que son varios los síntomas que vienen asociados a esta enfermedad:
Olvidos esporádicos, es algo normal en los seres humanos y por lo que no debemos preocuparnos. Sin embargo, los comportamientos y síntomas continuos que llevan a predecir la diabetes tipo 3 son:

• Pérdida de memoria que repercuten sobre la rutina diaria.
• Problemas para desarrollar labores familiares básicas. Por ejemplo, hacer la compra de una despensa.
• Problemas a la hora de escribir y/o hablar.
• Sentimiento de desorientación en situaciones espacio-temporales.
• Menor capacidad de juicio.
• Problemas con la higiene personal.
• Cambios repentinos de personalidad y de humor.
• Aislamiento de familiares, amigos y del entorno en general.

Es claro, que los síntomas de la diabetes 3 como Alzheimer variarán en función de la etapa en la que se encuentre y la gravedad que lo acompañe.

En lo personal, la ocasión más reciente en que he escuchado de manera detallada, el concepto diabetes tipo 3. ha sido en el Congreso Nacional de la Sociedad Española de Diabetes, celebrado en Sevilla a mediados de abril de 2017.

La Dra. Suzanne de la Monte, investigadora del Hospital Rhode Island de Estados Unidos, ha puesto en marcha varios estudios que indican que el Alzheimer podría ser considerado un nuevo tipo de diabetes, y a esa teoría la ha bautizado como diabetes tipo 3. “La diabetes tipo 2 y el Alzheimer comparten mecanismos de enfermar y por tanto, el Alzheimer podría ser considerado como una forma de enfermedad neuroendocrina más compleja, a la que suele llamar diabetes tipo 3”

Según la teoría de la Dra. De la Monte, la deficiencia de insulina y la menor sensibilidad a esta hormona produce en el cerebro una serie de alteraciones que son muy similares al Alzheimer y la demencia.
La revisión de evidencias anteriores, revelan que la discapacidad cerebral para la utilización de glucosa y de metabolizar energía, representa anomalías tempranas que preceden o acompañan la etapa inicial de discapacidad cognitiva (9,14), y nos orientan a entender el concepto de discapacidad o distrofia de la  utilización de insulina que tiene un papel importante en la patogénesis del Alzheimer y la propuesta que este enfermedad represente el prototipo de la “diabetes tipo 3” (12).
Otros aspectos relacionados

La alimentación y las enfermedades degenerativas
Lo que también es una teoría, con cierta base, pero no confirmada en todos sus extremos es la relación entre lo que comemos hoy en día y las enfermedades degenerativas como el Alzheimer. Dentro de la alimentación están no sólo los alimentos sino también los contaminantes alimenticios utilizados hoy en día. Es necesario, por tanto, en esta área, hacer un llamamiento a la sociedad para que apueste por alimentos saludables, lo más naturales posibles y cocinados de una forma tradicional siempre que sea posible. Esa será la mejor de las garantías para mantener nuestro metabolismo y salud en un estado óptimo.
Papel de la ciencia en el desarrollo de este campo

La diabetes tipo 3, se trata por tanto de una teoría que, según los expertos, la ciencia se encargara de confirmar con el tiempo si es acertada o equivocada. Sin duda la hipótesis de una diabetes tipo 3 relacionada con el Alzheimer es suficientemente provocativa y es evidente, que marca un interesante campo para la investigación, que debe seguirse con especial atención y cuidado.

CONCLUSIONES

1.- Diferentes hipótesis relacionan la enfermedad de Alzheimer y la diabetes: lesiones micro circulatorias, cambios metabólicos relacionados que conducen a la formación de ovillos neurofibrilares y depósitos de proteínas β-amiloide en el tejido cerebral, alteraciones en las funciones de la insulina: resistencia y señalización anormal de la insulina, desequilibrio entre especies oxidantes y antioxidantes.
2.- Profundizar en el conocimiento con sustento, respecto de las vías metabólicas de las enfermedades y sus vinculaciones, es un desafío trascendente para futuros protocolos y revisiones, ya que a medida que la esperanza de vida aumenta, los problemas de disminución o pérdida de habilidades cognitivas también, la EA y, en general, las enfermedades crónico-degenerativas asociadas con la edad. El enfoque derivado de estudios experimentales y epidemiológicos sobre la estrecha relación que existe entre manifestaciones de la EA y fisiopatología de la diabetes y la resistencia a la insulina

3.- No existe la diabetes 3 como término, pero sí en base a evidencia científica, una posible asociación con EA es el momento de empezar a valorar los posibles síntomas de la enfermedad, sobre todo si somos diabéticos.

4.- Las elecciones de estilo de vida, tales como la alimentación, ejercicio y sueño podrían tener un impacto significativo en este riesgo. Enseguida se incluyen directrices de prevención

5.- Estudios experimentales y epidemiológicos sobre la estrecha relación que existe entre manifestaciones de la EA y fisiopatología de la diabetes y la resistencia a la insulina continúan definiendo la ruta para la investigación básica y clínica, de tal manera que se puede proponer nuevas estrategias de estudio y tratamiento para prevenir neurodegeneración y daño cognitivo que aqueja de manera creciente a la población a medida que envejece.

BIBLIOGRAFÍA:

1. Alzheimer’s disease international. World Alzheimer report 2013, Journey of Caring, An analysis of long-term care for dementia. [Fecha de consulta: 01-10-2018] Disponibilidad: http://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2013ExecutiveSummary.pdf
2. Chung, C.-C., et al. (2015). Inflammation-associated declines in cerebral vasoreactivity and cognition in type 2 diabetes. Neurology, 10–1820. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001820
3. De Felice F, Lourenco M. Ferreira S. How does brain insulin resistance develop in Alzheimer’s disease?  Alzheimers Dement 2014 10: S26-32
4. De la Monte, S. M., & Wands, J. R. (2008). Alzheimer’s Disease Is Type 3 Diabetes–Evidence Reviewed. Journal of Diabetes Science and Technology (Online), 2(6), 1101–1113
5. García, Teresa, & Jay, David. (2004). Fosforilación de tau y enfermedad de Alzheimer. Gaceta médica de México, 140(3), 329-333. Recuperado en 15 de octubre de 2018, de http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S001638132004000300014&lng=es&tlng=es.
6. https://www.researchgate.net/publication/316642480_Diabetes_tipo_3_resistencia_a_insulina_y_enfermedad_de_Alzheimer[accessed Oct 07, 2018].
7. Gómez, B. (2017). Posibles relaciones entre enfermedad de Alzheimer, Insulinorresistencia y Diabetes mellitus tipo 2. Revista Venezolana de Endocrinología y Metabolismo, 15 (1), 11-19.
8. Hoogenboom WS, Marder TJ, Flores VL, Huisman S, Eaton HP, Schneiderman JS, Bolo NR Simonson DC, Jacobson AM, Kubicki M, Shenton ME, Musen G. Cerebral white matter integrity and resting-state functional connectivity in middle-aged patients with type 2 diabetes. Diabetes 2014; 63:728-738.
9. Hoyer S. Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in sporadic Alzheimer disease: therapeutic implications. Adv Exp Med Biol. 2004; 541:135–152. [PubMed]
10. Iwangoff P, Armbruster R, Enz A, Meier-Ruge W. Glycolytic enzymes from human autoptic brain cortex: normal aged and demented cases. Mech Ageing Dev. 1980;14(1-2):203–209. [PubMed]
11. Neurodegenerative Diseases: Regenerative Mechanisms and Novel Therapeutic Approaches

Rashad Hussain, Hira Zubair, Sarah Pursell, Muhammad Shahab

Brain Sci. 2018 Sep; 8(9): 177. Published online 2018 Sep 15. doi: 10.3390/brainsci8090177

PMCID: PMC6162719.

1. Steen E, Terry BM, Rivera EJ, Cannon JL, Neely TR, Tavares R, Xu XJ, Wands JR, de la Monte SM. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer’s disease—is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis. 2005;7(1):63–80. [PubMed]
2. Therapeutic implications of how TNF links apolipoprotein E, phosphorylated tau, α‐synuclein, amyloid‐β and insulin resistance in neurodegenerative diseases

I A Clark, B Vissel Br J Pharmacol. 2018 Oct; 175(20): 3859–3875. Published online 2018 Sep 6. doi: 10.1111/bph.14471 PMCID: PMC6151331

1. Weiping H, Cai L. Linking type 2 diabetes and Alzheimer’s disease. PNAS 2010 107: 6557-6558.