ARTICULO DE REVISIÓN…..     

Mitos y realidades de la metformina

Myths and realities of the metformina

Juan Omar Toledo Román*

*Gerente Medico de Endocrinología y Metabolismo en Merck México

correspondencia: juan-omar.toledo@merckgroup.com

 

RECIBIDO: Julio 20 de 2018

ACEPTADO: Diciembre 11 de 2018

 

Palabras Clave: Acidosis láctica, cáncer, diabetes, envejecimiento, metformina, pérdida de peso, vitamina B12.

Key words: Lactic acidosis, cancer, diabetes, aging, metformina, loss of  weight, B12 vitamin.

 

RESUMEN:

La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 se ha incrementado de forma dramática durante las últimas décadas, y con ello la necesidad de medicamentos más potentes para combatir dicha enfermedad. Siendo la metformina una de las terapias angulares en el tratamiento de la hiperglucemia, se le han reconocido ciertos efectos llamados pleiotrópicos, algunos de los cuales han sido malinterpretados, dando lugar a ciertos mitos sobre el uso, beneficios y perjuicios de este medicamento. Se ha investigado en el tratamiento de pérdida de peso, con resultados positivos, pero aun sin lograr alcanzar metas de peso saludable. También se ha encontrado asociación del uso de la metformina con la reducción en el desarrollo de diabetes a corto y mediano plazo, así como con disminución en la incidencia de diferentes tipos de cáncer. Considerando los efectos negativos de la metformina, debemos tener en cuenta su relación con la deficiencia de vitamina B12 y con el riesgo de acidosis láctica. Los mitos asociados a este medicamento único en su clase, el más prescrito a nivel mundial para el control de la diabetes mellitus tipo 2, comenzaron desde el momento mismo de su síntesis. Proscrito inicialmente en algunos países, ahora goza de una presencia casi ubicua, cuyos beneficios conocidos se expanden con el avance del conocimiento de esta droga.

 

ABSTRACT

The prevalence of T2DM has risen dramatically over the past decades, as well as the need of the treatment to treat such a disease. The therapy with metformin represents the cornerstone within the treatment of hyperglycemia, although several so-called pleiotropic effects have been recognized, some of them are misunderstood, given rise to the myths about metformin. It has been widely investigated about the effect on weight loss, with positive results but still not reaching the goal of what is considered a healthy weight. Also there is an association between metformin and the short and medium term reduction in the development of diabetes and cancer. We have to take into consideration some of the adverse events of the metformin, such as vitamin B12 deficiency and lactic acidosis. The myths associated with this unique drug in its class, the most prescribed worldwide for the control of type 2 diabetes mellitus, began from the moment of its synthesis. Initially banned in some countries, it now enjoys an almost ubiquitous presence, whose known benefits expand with the advancement of the knowledge about this drug

 

INTRODUCCIÓN

Actualmente la metformina (químicamente conocida con el nombre de dimetilbiguanida) es considerada piedra angular en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y frecuentemente se usa como tratamiento de primera línea en estos pacientes, particularmente en el contexto de sobrepeso u obesidad. Aunque sus mecanismos precisos de acción aún no son comprendidos completamente, se conocen muchos de sus efectos terapéuticos en el humano, los que se han ido expandiendo con el tiempo, lo que ha dado lugar al concepto de los “efectos pleiotrópicos de la metformina”, idea aceptada por muchos, pero debatida por otros (1,2). La metformina forma parte de la familia de las biguanidas, actuando esencialmente a través de reducir de la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis y glucogenólisis). En el músculo incrementa la sensibilidad a la insulina y mejora la captación de glucosa periférica y su utilización intracelular, así como también retrasa la absorción intestinal de glucosa. Al no estimular la secreción de insulina, no provoca hipoglucemia.(1,2)

La metformina se introdujo como parte del tratamiento para diabetes, a finales del año de 1950. Actualmente se estima que alrededor de 120 millones de pacientes con diabetes tienen prescrito este antihiperglucemiante oral, solo o en combinación, como parte de su tratamiento.(1) Actualmente existes ciertos mitos alrededor del uso de este fármaco, algunos de los cuales tienen una fuerte base científica que los fundamenta, otros más sólo han sido reconocidos como malinterpretaciones, sin fundamento que los respalde. Estos mitos han rodeado a la metformina desde el momento mismo de su síntesis y el camino que siguió posterior a ésta desde el laboratorio a la clínica.

 

El mito comienza

La metformina se desarrolló a partir de la hierba galega officinalis que se usó durante siglos para tratar muchas enfermedades y condiciones médicas, incluida la poliuria. Este vegetal es una rica fuente de la sustancia tóxica guanidina. Un alcaloide menos tóxico, la galegina, fue identificado en Francia justo antes de la Primera Guerra Mundial. Su farmacología y toxicología se estudiaron en París y su estructura se identificó en Edimburgo, pero como tal, en 1922 la metformina fue sintetizada en Irlanda (i.e., Dublín) y se demostró que reduce la glucosa en sangre con menos efectos adversos gastrointestinales que las biguanidas antecesoras.(3) Sin embargo, en el mismo año se usó la insulina por primera vez, lo que distrajo por muchos años el interés de este y otros medicamentos hipoglucemiantes orales que estaban en desarrollo. En 1957 en la ciudad de Paris se le denominó a la metformina “glucófago” (del griego “comedor de glucosa”), se estudió en ensayos clínicos y se mostró que era capaz de disminuir la glucosa en la sangre de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero no en personas sin diabetes. También se demostró que a diferencia de las sulfonilureas, la metformina no estimulaba la liberación de insulina, sino que aumentaba su captación periférica y reducía la liberación hepática de glucosa. (3,4)

Otra biguanida vio la luz en el mercado en 1957, la fenformina (feniletilbiguanida), y aunque los primeros reportes de casos de acidosis láctica grave aparecieron desde 1959, éstos recibieron poco interés, por lo que fenformina gozó de apoyo mercadológico y amplia prescripción en países desarrollados (EUA principalmente).(3) Por su parte, para entonces la metformina sólo era prescrita en unos cuántos países (Francia y Escocia principalmente). En la década de 1970 los reportes de acidosis láctica en pacientes expuestos a fenformina fueron más notorios, por lo que en 1977 la fenformina comenzó su retirada del mercado. Para perjuicio de metformina, estos efectos adversos fueron entendidos por algunos como efectos de clase, por lo que en algunos países fue retirada del mercado temporalmente o fue sujeta de mayor escrutinio.(4) Hasta ahora, los casos de acidosis láctica grave han ocurrido esencialmente en personas con sobredosis o con enfermedad renal crónica en etapa avanzada. Aunque la metformina continuó prescribiéndose en algunos países de Europa y el Reino Unido, en el resto del mundo fue “redescubierta” hasta la década de 1990, por lo que las restricciones fueron levantadas y comenzó a gozar poco a poco de gran preferencia a nivel mundial.

 

Pérdida de peso

La pérdida de peso es considerada como un “efecto adverso” en el tratamiento con metformina. Habiendo crecido el interés en los últimos años, por determinar la eficacia real de este medicamente en la pérdida de peso a largo plazo, los resultados del Programa para la Prevención de Diabetes (Diabetes Prevention Program) mostraron que los pacientes bajo tratamiento con metformina a dosis de 1.7 g/día, perdieron 2.9 kg en promedio, comparado con los 0.42 kg del grupo control, dentro de los primero tres años del estudio. Si bien el peso perdido no es considerado ser tan elevado como sería deseable, lo relevante es que esos kilogramos perdidos se mantuvieron a lo largo de los ocho años de seguimiento del ensayo clínico.(5)

Entre los potenciales mecanismos por los cuales ocurre pérdida de peso con la ingesta de metformina son que: reduce la ingesta de alimentos, por medio de disminución de la porción de los alimentos (probablemente a través de promover saciedad), así como reducción en el número de comidas, lo cual es regulado por el sistema nervioso central y por señales mediadas por el intestino que inducen saciedad. La metformina también incrementa el metabolismo de lípidos, a través de la disminución de los niveles de ácidos grasos, triacilglicéridos y colesterol (en menor medida) que circulan en sangre, así como también disminuyendo la concentración de lípidos hepáticos y de esteatosis hepática.(5,6) Es de importancia considerar que sin bien el tratamiento con metformina sí ayuda a perder peso, este no tiende a ser suficiente para individuos con obesidad que deseen alcanzar un peso saludable, por lo cual no debería ser considerado como monoterapia para este fin, sino como terapia adjunta.(5)

Reducción del riesgo de diabetes

Aunque la metformina no cura o evita la diabetes, su uso se asocia a un retraso en la aparición de diabetes mellitus tipo 2 hasta en 31% de los pacientes, tanto a corto, como a mediano plazo de su uso (10 años de seguimiento), comparados con los individuos quienes solo les fue indicado un placebo.(4,7) Sin embargo, el uso de metformina es muy comparable en sus resultados, al cambio en el estilo de vida, por uno más saludable, que incluya realizar ejercicio de forma regular, acompañado de una buena alimentación. Siendo la pérdida de peso uno de los predictores más potentes para la prevención de diabetes.(7) Por lo tanto, quizá sea a través de la reducción modesta pero sostenida de peso, así como la preservación de la función pancreática, los principales efectos clínicos que son responsables de la reducción en el riesgo de diabetes mellitus tipo 2.

 

Reducción de eventos aterotrombóticos

Son ya varios artículos que han podido demostrar una reducción de complicaciones macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El primer estudio en demostrar esta asociación de forma contundente fue el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), un ensayo clínico controlado sobre 3,867 pacientes tratados por más de 10 años con metformina.(3,8) Así, el ya icónico UKPDS demostró que, independientemente de la reducción de la glucemia, la metformina se asoció a una reducción del riesgo de infarto del miocardio y muerte por cualquier causa. Debido a este y otros estudios que demostraron que este medicamento no sólo contribuía a reducir la glucemia, sino a la disminución de los eventos importantes que ocurren como consecuencia de la diabetes, la metformina fue recomendada por los expertos y en las guías de práctica clínica como la medicación de primera elección en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.(8).

 

Diarrea y efectos adversos gastrointestinales

Aunque el hígado es reconocido como el sitio más importante de la farmacodinámica de la metformina, la evidencia reciente también indica que el intestino es un sitio importante de acción. La metformina tiene una serie de acciones dentro del aparato gastrointestinal: aumenta la captación intestinal de glucosa, aumenta las concentraciones de GLP-1 (glucagón-like peptide 1) y la reserva de ácidos biliares en el intestino. Más aún la metformina altera la microbiota intestinal, tanto así que se ha referido esto como un potencial mecanismo biológico para la promoción de la pérdida de peso y la reducción del riesgo de diabetes.(9) La biodisponibilidad oral de la metformina está entre el 50% y el 60%, con una recuperación de la dosis de aproximadamente el 30% de la metformina inalterada en las heces.

Se reconoce ampliamente que la metformina mejora el control glucémico con un buen perfil de seguridad, falta de hipoglucemia asociada, reducción de la mortalidad cardiovascular y bajo costo. Sin embargo, una gran proporción de pacientes no pueden tolerar la medicación en cantidades adecuadas debido a sus efectos secundarios. Hasta el 25% de los pacientes sufren efectos secundarios gastrointestinales asociados a la metformina, y aproximadamente el 5% no puede tolerar la metformina en lo absoluto. Además de esta variación interindividual en los efectos secundarios, existe una variabilidad en la eficacia de la metformina. Más aún, es probable que haya una serie de factores, entre ellos hereditarios, que expliquen esta variabilidad en la eficacia. No obstante, estos efectos adversos gastrointestinales pueden reducirse con el empleo de la estrategia “iniciar lento y de forma gradual”. Así, muchos supuestos intolerantes a metformina la pueden tolerar posteriormente cuando se reinicia a dosis bajas, particularmente en combinación a dosis fijas bajas con otros hipoglucemiantes orales. Recientemente se ha demostrado que una nueva preparación de metformina de liberación retardada mejora el control glucémico en un grado similar a la metformina de liberación inmediata, pero con menos exposición sistémica y efectos adversos gastrointestinales.(1,3,9)

 

Deficiencia de vitamina B12

Se ha comprobado que la metformina puede inducir la malabsorción de vitamina B12, incrementado el riesgo de desarrollar deficiencia de vitamina B12. La prevalencia de la deficiencia por vitamina B12, debido al tratamiento con metformina, se estima entre 5.8% y 52%, tan amplio rango puede deberse a que se toman en cuenta diferentes puntos de corte para diagnosticar la deficiencia de esta vitamina, a sesgos del diagnóstico (i.e., búsqueda intencionada Vs vigilancia pasiva de efectos adversos), variabilidad bioétnica, dosis usadas, entre otros factores.(10) La deficiencia de vitamina B12 puede presentarse sin ningún síntoma, como neuropatía periférica o bien, en casos severos, aunque raros, se llega a presentar anemia megaloblástica.(7) Esta posible deficiencia de vitamina B12 puede prevenirse y tratarse, ya sea midiendo los valores en plasma o bien, con inyecciones anuales de vitamina B12.(10)

 

Retraso del envejecimiento

De acuerdo con varios estudios preclínicos en animales, la metformina retrasa el envejecimiento mediante mecanismos relacionados al metabolismo de la glucosa. Disminuye los niveles de insulina, y a nivel celular disminuye algunas vías de señalización (IGF-1 y mTOR) que están vinculadas con la progresión de la senescencia celular.(11,12) También se le ha vinculado a una reducción de la producción de especies reactivas de oxígeno, reducción de daño en el ADN, influenciando positivamente procesos metabólicos y celulares. En modelos de estudio con roedores, se ha observado que la metformina incrementa la vida media en alrededor de 40%, pero si el tratamiento se inicia en una edad muy corta, este incremento es de solo 14%.11) Los ensayos clínicos realizados en seres humanos han mostrado que la administración con metformina se asocia a menos enfermedades relacionadas con la edad, como algunas formas de cáncer y enfermedad aterotrombótica, mas que con la disminución en la incidencia de una sola patología. Ensayos clínicos como el DPP (The Diabetes Prevention Program) mostró que la metformina reducía la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 en 31%, al ser comparada con placebo, por un periodo de tres años.(7) El ensayo clínico HOME, demostró que a los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que se les adicionó metformina a su tratamiento habitual con insulina, tuvieron una reducción del 40% de enfermedades cardiovasculares, comparados con los pacientes que recibieron placebo.

A pesar de estos y muchos otros hallazgos indirectos, aún no es posible afirmar que la metformina reduce el proceso de envejecimiento propiamente dicho, aun cuando esté vinculada a un aumento en la expectativa de vida a través de la reducción de complicaciones mortales asociadas a la diabetes mellitus.

Reducción en la incidencia de cáncer

Existen numerosos estudios tanto in vitro, como in vivo (particularmente en animales) que han demostrado los efectos de inhibición de crecimiento que tiene la metformina sobre células y/o tejidos de seno, endometrio, pulmón e hígado, así como efectos antiproliferativos en células cancerígenas hematopoyéticas, como células de leucemia promielocítica. Particularmente existen estudios epidemiológicos que han mostrado que la metformina reduce en 31% la incidencia de cáncer, y la mortalidad hasta el 34%.(3,9,13) Estos estudios han demostrado que ciertas neoplasias malignas, como las que afectan al páncreas, el hígado, colon, mama y endometrio, se presentan con mayor frecuencia en pacientes con diabetes tipo 2 que en la población general. Entre los pacientes con cáncer, la diabetes preexistente se asocia con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas. No está claro si el aumento de la mortalidad es una consecuencia de la obesidad o de otros trastornos de salud asociados con la diabetes, como la hiperglicemia, la hiperinsulinemia (la insulina es un factor de crecimiento) y los procesos inflamatorios. Un metanálisis reciente ha llegado a la conclusión de que el uso de metformina en las personas con diabetes parece estar asociado con un menor riesgo de incidencia de cáncer y mortalidad relacionada con el cáncer. Por el momento, ya que la disminución del riesgo de cáncer asociado a diabetes parece ser a través del control glucémico, disminución de la insulinemia y del riesgo de diabetes, no es posible afirmar que la metformina reduce directamente el riesgo de transformación neoplásica.

Demencia

La diabetes mellitus está asociada a un incremento en el reisgo de demencia (fundamentalmente vascular y en menor medida tipo Alzheimer) que es superior al 25% y hasta del doble, en comparación con personas libres de diabetes. Estos informes proveen cifras variables que dependen de la población estudiada, los métodos de diagnóstico y tamizaje de demencias, periodos de observación y géneros.(14) La evidencia reciente derivada de estudios observacionales sugiere que el tratamiento con metformina puede reducir significativamente el riesgo de demencia en pacientes con diabetes mellitus. Esto es más probable que se deba a la reducción del riesgo de enfermedad micro y macrovascular cerebral, ya que este efecto protector “antidemencia” no ha podido demostrarse de forma fehaciente en poblaciones sin diabetes. Más aún, algunos estudios cuestionan este efecto protector,(15) o bien, aducen que es dependiente del sexo del paciente.(16) Aunque aún es prematuro afirmar que la metformina es una droga antidemencia, sus beneficios en la reducción de eventos vasculares son sin duda efectos que redundan en una menor probabilidad de padecer de deterioro cognitivo en pacientes con diabetes mellitus.

 

Acidosis láctica

La acidosis láctica asociada con el uso de metfomina es rara, con una incidencia estimada de 3 casos por cada 100,000 pacientes tratados, por año. La mayoría de estos casos son asintomáticos o no graves. Aunque la mortalidad de la acidosis láctica grave, cuando se presenta, es considerada alta, entre 10% a 50% de los casos.(3,17) Esto ocurre con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad renal con tasa de filtración glomerular residual muy baja. Se han propuesto dos tipos de acidosis láctica, en relación al uso de metformina; la acidosis láctica inducida por metformina (MILA: metformin-induced lactic acidosis), y la acidosis láctica asociada a metformina (MALA: metformin-asociated lactic acidosis). La primera de ellas es la menos común, es cuando la metformina parece ser la única causa de la acidosis láctica, sin estar asociada a otra patología de base, usualmente relacionada con intoxicación aguda. Sin embargo; la segunda de ellas, en la mayoría de los casos, se presenta en pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, quienes padecen insuficiencia renal, ya sea como propia complicación de la diabetes, aunque también se puede presentar en pacientes con falla respiratoria o cardiaca crónica, función hepática alterada, sepsis y deshidratación severa, los cuales son considerados factores de riesgo que incrementan la acumulación de metformina. Se diagnostica con cifras de lactato arterial >5 mmol/L y pH sanguíneo.

CONCLUSIONES

Los hallazgos recabados a lo largo de los últimos años indican que la metformina, además de ser usada en el control de hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, también puede ser utilizada en otras patologías, ya que se reconocen sus efectos pleiotrópicos en varias vías celulares y moleculares, que contribuyen a favor del envejecimiento, a través de la disminución y/o control de enfermedades cardiovasculares, cáncer, pérdida de peso, entre otras. Sin embargo, aunque los efectos adversos tienen una incidencia menor, no se está exento de ellos, por lo tanto, se debe tener en cuenta la presentación de acidosis láctica, especialmente en los pacientes con diversos factores de riesgo, particularmente los que se presentan con insuficiencia renal, así como también la deficiencia por vitamina B12, principalmente por las alteraciones neurológicas que esta puede desencadenar, y por ser una patología fácilmente tratable.

 

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